最新的研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞身上存在著一種之前從未發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，使之擁有自我激活的“自驅(qū)力”。在這項(xiàng)最新的研究中，加州大學(xué)圣地亞哥分校的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，通過一種以前未描述過的細(xì)胞自我信號(hào)傳遞形式，T細(xì)胞被證明可以在外圍組織中激活自身，從而增強(qiáng)它們攻擊腫瘤的能力。這一發(fā)現(xiàn)極可能啟發(fā)全新的腫瘤治療方法。T細(xì)胞是一類關(guān)鍵的免疫細(xì)胞，它在身體的免疫應(yīng)答中起著重要的作用，可防御感染并幫助抗擊癌癥。T細(xì)胞的激活過程涉及多個(gè)步驟，包括抗原呈遞、抗原識(shí)別、共刺激信號(hào)、細(xì)胞間相互作用、激活應(yīng)答、擴(kuò)增和效應(yīng)等。其中共刺激信號(hào)起到一種將抗原識(shí)別信號(hào)放大的作用，使來自于T細(xì)胞抗原受體信號(hào)強(qiáng)大到足以傳遞到細(xì)胞核改變核內(nèi)的基因表達(dá)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種不同的共刺激信號(hào)，其中研究得最為透徹的一種是由抗原呈遞細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)B7與T細(xì)胞表面的受體CD28結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)。隨后，T細(xì)胞就能夠擴(kuò)充軍備，并奔赴戰(zhàn)場，針對病原體或腫瘤展開免疫攻擊。最近的研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞實(shí)際上可以翻譯相關(guān)的mRNA產(chǎn)生自己的B7，或者通過與抗原呈遞細(xì)胞的物理接觸獲得B7蛋白質(zhì)并將其帶到體內(nèi)。然而，人們并不清楚T細(xì)胞為什么有這樣的機(jī)制。同時(shí)，這也引發(fā)了研究人員的疑問，即T細(xì)胞是否能夠激活自身。另一方面，在淋巴器官外，表達(dá)B7蛋白質(zhì)的抗原呈遞細(xì)胞相對稀少，這就帶來了外周組織中CD28共刺激是否發(fā)生以及如何發(fā)生的問題。研究人員首先使用超分辨率的隨機(jī)光學(xué)重建（stochastic optical reconstruction microscopy，STORM）和F?rster共振能量轉(zhuǎn)移（F?rster resonance energy transfer，F(xiàn)RET）方法證實(shí)，相對于對照的PDL1，CD28和B7的共定位和相互作用都更強(qiáng)，而這種相互作用能被阿巴西普（Abatacept）阻斷。阿巴西普是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，可與B7緊密結(jié)合，T細(xì)胞激活信號(hào)的傳導(dǎo)。隨后，研究人員通過檢測能夠代表T細(xì)胞活性高低的NFκB、AP1和IL-2信號(hào)來檢查，T細(xì)胞自有的B7蛋白與CD28的相互作用是否能改變自身活性。結(jié)果表明，相比于無B7條件，當(dāng)提供外來細(xì)胞的B7蛋白，三種信號(hào)都有所增加；當(dāng)進(jìn)一步再使T細(xì)胞自己表達(dá)B7時(shí)，三種信號(hào)又比單獨(dú)提供外來B7更強(qiáng)。不過，當(dāng)外來B7和T細(xì)胞自有B7共同存在時(shí)，三種信號(hào)比起只有T細(xì)胞自有B7單獨(dú)存在時(shí)要低，這表明外來B7和T細(xì)胞自有B7之間存在相互競爭關(guān)系。同樣，阿巴西普或刪除CD28能夠消除這些效應(yīng)。成像的結(jié)果還顯示，實(shí)驗(yàn)中98%的T細(xì)胞會(huì)與抗原呈遞細(xì)胞接觸，僅少數(shù)與另一個(gè)T細(xì)胞接觸。阿巴西普，以及多種能夠破壞抗原呈遞細(xì)胞B7與T細(xì)胞CD28相互作用（反式B7:CD28相互作用）的突變均能破壞T細(xì)胞自有B7與T細(xì)胞CD28之間的相互作用（順式B7:CD28相互作用）。這表明，順式B7:CD28相互作用的發(fā)生方式與反式B7:CD28相互作用類似，即以頭對頭（Head-to-head）而非肩并肩（Side-by-side）的方式發(fā)生。為了實(shí)現(xiàn)頭對頭的順式相互作用，需要蛋白質(zhì)發(fā)生彎曲或者細(xì)胞膜發(fā)生內(nèi)陷，這兩者的區(qū)別在于后者會(huì)導(dǎo)致B7CD28的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（intracellular domains，ICD）的進(jìn)一步遠(yuǎn)離。研究人員使用FRET方法和納米熒光素酶二元技術(shù)證明，當(dāng)頭對頭的順式B7:CD28相互作用發(fā)生時(shí)，ICD分開了。研究人員還通過人工手段增強(qiáng)細(xì)胞膜內(nèi)陷，結(jié)果顯示順式B7:CD28相互作用也隨之增強(qiáng)了。

圖2 頭對頭或肩并肩方式將導(dǎo)致納米熒光素酶二元技術(shù)呈現(xiàn)不同的結(jié)果（圖源：[1]）考慮到細(xì)胞內(nèi)吞作用和細(xì)胞膜內(nèi)陷的關(guān)聯(lián)性，研究人員通過引入基因突變使得內(nèi)吞作用關(guān)鍵蛋白失活，結(jié)果表明這種改變降低了順式B7:CD28相互作用，即表明內(nèi)吞作用產(chǎn)生的細(xì)胞膜曲率變化能夠促進(jìn)順式B7:CD28相互作用。內(nèi)吞作用使得CD28內(nèi)化，因此，在促進(jìn)順式B7:CD28相互作用的同時(shí)，還抑制了反式B7:CD28相互作用。此外，研究人員還確定了磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase，PI3K）和分選-連接蛋白-9（orting-nexin-9，SNX9）是驅(qū)動(dòng)細(xì)胞膜重塑的關(guān)鍵，順式B7:CD28相互作用觸發(fā)的CD28信號(hào)傳導(dǎo)由蛋白激酶Cθ（protein kinase C theta，PKCθ）實(shí)現(xiàn)?！叭藗兺ǔＵJ(rèn)為細(xì)胞膜是平坦的，但實(shí)際上它更像是一個(gè)有許多彎折的海岸線，”惠恩夫教授說，“原本我們認(rèn)為T細(xì)胞的激活信號(hào)只會(huì)發(fā)生在細(xì)胞間，但現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜的局部彎曲是T細(xì)胞自我信號(hào)傳遞的一個(gè)重要方式，這具有開創(chuàng)性的意義?！毖芯咳藛T隨后證實(shí)，這種自我激活確實(shí)有效，可以增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，并在小鼠癌癥模型中減緩腫瘤生長。Jack D. Bui 教授解釋說：“當(dāng)一個(gè)T細(xì)胞離開淋巴器官并進(jìn)入腫瘤環(huán)境時(shí)，就像離開家進(jìn)入?yún)擦珠L途跋涉。徒步旅行者會(huì)攜帶零食來維持能量，而T細(xì)胞帶著自己的信號(hào)來保持活力。現(xiàn)在令人興奮的問題是，如果我們能提供更多的‘食物’，它們會(huì)走得更遠(yuǎn)嗎？”一個(gè)“提供食物”的可行方法是往淋巴器官或腫瘤中提供更多的B7來源來。作者還表示，還有另一種可能，即開發(fā)一種細(xì)胞療法，將具有增強(qiáng)自我信號(hào)傳遞能力的改造T細(xì)胞直接注入患者體內(nèi)。研究人員還提出，這個(gè)系統(tǒng)可以作為癌癥生物標(biāo)志物的應(yīng)用，即在腫瘤中含有許多具有B7的T細(xì)胞的患者可能在與疾病的抗?fàn)幹斜憩F(xiàn)得更好。另一方面，對于患有紅斑狼瘡或多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病的患者，醫(yī)生可以開處內(nèi)吞抑制劑，阻止細(xì)胞形成凹陷，有效阻斷B7：CD28的相互作用，以減少過度活躍的T細(xì)胞功能?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞在腫瘤這樣的外部環(huán)境中存活的方法，現(xiàn)在我們可以開發(fā)臨床策略來增加或減少這些途徑以治療疾病。