真核細(xì)胞膜系統(tǒng)形成具有特定形態(tài)、特化功能的多種膜性細(xì)胞器。膜性細(xì)胞器之間的精細(xì)分工與相互協(xié)作使得它們在結(jié)構(gòu)和功能上形成有序的網(wǎng)絡(luò)，這既能維持細(xì)胞器的穩(wěn)態(tài)，又可以實(shí)現(xiàn)有效的物質(zhì)信息交流。細(xì)胞器形態(tài)的破壞以及細(xì)胞器互作網(wǎng)絡(luò)的紊亂與多種疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，細(xì)胞的正常生命活動需要膜性細(xì)胞器的穩(wěn)定形態(tài)和有序的細(xì)胞器互作網(wǎng)絡(luò)。然而，細(xì)胞器之間有序互作的方式、功能和機(jī)制仍未闡明。

       鑒于結(jié)構(gòu)對功能的決定性作用，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所王宏達(dá)研究員，課題組創(chuàng)新提出從膜系統(tǒng)整體結(jié)構(gòu)的角度來研究細(xì)胞器的有序互作機(jī)制。在前期工作中，該團(tuán)隊利用多種單分子技術(shù)對細(xì)胞膜整體結(jié)構(gòu)和膜蛋白分布特征進(jìn)行了系統(tǒng)性研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)具有膜蛋白非對稱性分布的特征，并原創(chuàng)提出了血紅細(xì)胞“半鑲嵌”結(jié)構(gòu)模型和哺乳動物組織細(xì)胞“蛋白層-磷脂-蛋白島”結(jié)構(gòu)模型。近期，經(jīng)過仔細(xì)分析細(xì)胞膜、轉(zhuǎn)運(yùn)囊泡膜、高爾基體膜結(jié)構(gòu)后，發(fā)現(xiàn)它們具有相反或相同的膜蛋白非對稱性；因此該團(tuán)隊推測膜的結(jié)構(gòu)特征可能決定了細(xì)胞器的有序互作方式。

       為了驗證這一假設(shè)，該研究團(tuán)隊以生長因子受體蛋白的囊泡運(yùn)輸過程為研究對象，在對膜結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行靜態(tài)分析基礎(chǔ)上，通過實(shí)時示蹤方法追蹤囊泡運(yùn)輸與融合全過程。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)吞囊泡外膜的蛋白突起阻礙它們彼此進(jìn)一步接觸，因而囊泡進(jìn)行有序的運(yùn)輸而非隨機(jī)融合；同時內(nèi)吞囊泡粗糙外膜暴露的磷脂決定了它們之間在特異性融合蛋白的介導(dǎo)下能夠通過磷脂的互相插入而發(fā)生完全的膜融合；高爾基體外膜致密的蛋白層致使內(nèi)吞囊泡只能通過kiss-on-run（接觸后即離開）的方式與其進(jìn)行交流。通過以上研究，該團(tuán)隊首次提出了一種新的囊泡有序轉(zhuǎn)運(yùn)的模型“膜不對稱性決定有序的細(xì)胞器轉(zhuǎn)運(yùn)”，即Membrane-asymmetry-determined orderly organelle transport (MADOOT)，它為細(xì)胞內(nèi)錯綜復(fù)雜的有序轉(zhuǎn)運(yùn)事件提供了合理解釋。
 

圖1. 受體蛋白內(nèi)吞與循環(huán)過程中囊泡有序運(yùn)輸?shù)慕Y(jié)構(gòu)機(jī)制示意圖。①內(nèi)吞囊泡的形成。膜蛋白在細(xì)胞膜和內(nèi)吞囊泡膜上具有相反的非對稱性。②受體蛋白被運(yùn)輸?shù)皆缙趦?nèi)含體。③早期內(nèi)含體囊泡與高爾基體反面囊膜接觸后即離開。④同型早期內(nèi)含體囊泡發(fā)生完全膜融合后形成多泡體。⑤內(nèi)含體發(fā)生分剪導(dǎo)致受體蛋白與配體分開。⑥受體蛋白通過循環(huán)內(nèi)含體返回細(xì)胞膜。⑦配體被分選到晚期內(nèi)含體。