微生物是如何影響人體健康的？

瀏覽：時(shí)間：2023-06-07

Balskus等人在細(xì)胞宿主與微生物CellHostampMicrobe雜志上發(fā)表的一份報(bào)告表明，切割膽堿的微生物的活動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致肥胖，并可能降低孕婦和胎兒對膽堿這種營養(yǎng)物質(zhì)的可利用性

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哈佛大學(xué)的化學(xué)家Emily Balskus公開了生活在人體腸道內(nèi)的微生物的種種“罪行”和“不端”行為。她展示了一種常見的腸道細(xì)菌是如何干預(yù)心臟衰竭的治療的??在藥物發(fā)揮作用之前，這種微生物就把他們分解掉了。38歲的Balskus最初設(shè)想的職業(yè)生涯是在實(shí)驗(yàn)室里制造復(fù)雜分子。她在哈佛大學(xué)的博士導(dǎo)師、合成化學(xué)家Eric Jacobsen說：“她能做世界上很少有人能做的化學(xué)。”然而，她對微生物何以能如此輕易地制造出十分難以人工合成的分子產(chǎn)生了興趣。當(dāng)她還是哈佛醫(yī)學(xué)院的博士后研究員時(shí)，Balskus參加了一場關(guān)于人類微生物群的研討會(huì)。從此，她迷上了微生物。

Emily Balskus研究微生物是如何影響人體健康的。 | 圖片來源：BRYCE VICKMARK

微生物如何影響人體健康？

越來越多的證據(jù)表明，幾種疾病與人體微生物群落的變化有關(guān)。當(dāng)許多研究人員對這些寄居在人體內(nèi)的微生物進(jìn)行分類時(shí)，Balskus采取了一種不同的方法。她感興趣的不是這些微生物分別是什么，而是關(guān)注這些微生物是怎么做到的。Balskus在談到人體微生物時(shí)說：“我們真的不明白，微生物是如何發(fā)揮影響的。這是一個(gè)主要障礙，也是這項(xiàng)工作如此激動(dòng)人心的原因?！盉alskus從小就表現(xiàn)出對“怎么做”的興趣：當(dāng)她還在上小學(xué)時(shí)，她和同學(xué)設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，目的是證明在水中的綠色食用色素只是被稀釋了，但仍然存在，即使它們已經(jīng)對肉眼不可見。Balskus回憶道：“我想出的一個(gè)主意是，我們可以將所有的水煮沸，然后重新析出食用色素?！?結(jié)果，這個(gè)辦法奏效了腸道微生物時(shí)間到了2011年，Balskus使用更先進(jìn)的化學(xué)技術(shù)解決了一個(gè)世紀(jì)之久的難題。她曾讀過一篇報(bào)告，報(bào)告稱，一種名為TMAO的化合物在血液中含量過高與心臟病有關(guān)。早在20世紀(jì)初，科學(xué)家就知道，腸道微生物會(huì)將必需的營養(yǎng)物??膽堿轉(zhuǎn)化為TMA氣體，也就是TMAO的前身。但是，這一轉(zhuǎn)變是如何發(fā)生的卻不得而知。Balskus說：“這是我第一次感受到??這是我能做的事，我能弄清楚這是怎么發(fā)生的?！毖芯咳藛T已經(jīng)知道，消化膽堿的微生物是通過切斷一個(gè)碳氮鍵來啟動(dòng)這一過程的。Balskus對這種反應(yīng)很熟悉。一些細(xì)菌使用一種特定的酶在一種不相關(guān)的反應(yīng)中切割這種碳氮鍵。這種切割碳氮鍵的酶背后的基因已經(jīng)被確認(rèn)。因此，Balskus梳理了細(xì)菌DNA的目錄，尋找功能未知的相似基因。這個(gè)方法是有效的。Balskus發(fā)現(xiàn)了一組基因，似乎與切割膽堿的酶有關(guān)。2012年，她和當(dāng)時(shí)的研究生Smaranda Craciun在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表論文稱，包括腸道微生物在內(nèi)的多種微生物，也攜帶著這種此前未知的膽堿代謝酶的基因。

○ Balskus發(fā)現(xiàn)，必需的營養(yǎng)物質(zhì)??膽堿，在人體腸道中被微生物酶CutC表分解。圖中表示的是CutC的表面結(jié)構(gòu)。對老鼠的研究表明，這種酶的活性可能限制懷孕期間膽堿的可利用性，而膽堿正是胎兒發(fā)育所需要的。

| 圖片來源：NATHANIEL BRAFFMAN/BALSKUS LAB, PDB 5FAU

加州大學(xué)舊金山分校的分子遺傳學(xué)家、Balskus的合作者Peter Turnbaugh說：“她有點(diǎn)像一個(gè)偵探，在觀察不同線索的組合。她具有一種很強(qiáng)的化學(xué)邏輯，總是知道下一步該怎么做。”2017年，Balskus的工作揭開了新的謎團(tuán)。Balskus等人在《細(xì)胞宿主與微生物》（Cell Host & Microbe）雜志上發(fā)表的一份報(bào)告表明，切割膽堿的微生物的活動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致肥胖，并可能降低孕婦和胎兒對膽堿這種營養(yǎng)物質(zhì)的可利用性。目前，我們還不清楚這種活動(dòng)是如何與飲食以及基因相互作用的。但隨著時(shí)間的推移，化學(xué)或許能告訴我們答案。

微生物都是壞蛋嗎？

盡管迄今為止的大部分工作都在揭示微生物的不良行為，但Balskus希望，其中一些微生物能被證明是一種良性的力量。

2018年，在《ACS傳染病》的一篇評論中，Balskus和當(dāng)時(shí)的研究生Abraham Waldman詳細(xì)說明了，闡明微生物化學(xué)會(huì)怎樣改變藥物，例如，將抗生素轉(zhuǎn)變成高度精確的治療疾病的工具，而不是今天這樣鈍的工具。Balskus說，其他由微生物產(chǎn)生、或者釋放出來干擾微生物的小分子，或許會(huì)成為未來微生物干預(yù)領(lǐng)域的一部分，對艾滋病、結(jié)核病、瘧疾等傳染病都有效。